OM EHDN og ENROLL-HD
Det Europeiske Huntingtonnettverket (EHDN) avholdt sitt 11. møte i Bologna i Italia med stor deltagelse, det var pga pandemien 4 år siden man møttes sist i Wien, og mange syntes det var hyggelig å kunne møtes fysisk, ikke bare på nett. Selv om mye aktivitet har vært på nettet, er det ikke tvil om at fysiske møter også har fordeler ved at man treffer og har direkte kontakt med andre i samme situasjon og med samme interesser.
Nettverket har som hovedformål å fremme forskning med tanke på å finne kurativ behandling for Huntingtons sykdom, fremme måter på å gjennomføre kliniske forsøk og bedre livskvalitet og omsorg for familier som har Huntingtons sykdom. Dette arbeidet, og kongressen støttes av den USA-baserte stiftelsen CHDI- Cure Huntington Disease Initiative. EHDN har for tiden 3400 medlemmer fra flere enn 70 land og har 160 såkalte ekspertsentre i 18 land i Europa med pasientoppfølging for å kunne utføre kliniske forsøk. Det var også 10 års jubileum for ENROLL-HD som er en fortsettelse av Registry-studien som har pågått i snart 20 år. Det er for tiden omkring 21000 aktive deltagere i ENROLL, flest pasienter i tidlig fase av sykdommen, men også risikopersoner så vel med gentest som viser at de har arvet genet og/eller er ikke-genbærere, og friske kontroller. Dette er en av verdens største pasientstudier av en enkeltsykdom.
 

Forskningsfremsteg siste 10 år
Kongressen ble holdt i det lokale kongress-senteret og hadde et tett program. Det var så vel leg som lærde til stede- altså representanter for pasientforeninger, rene basalforskere, klinikere og andre profesjoner som psykologer, sykepleiere, fysioterapeuter og pasienter/pårørende.
Alle fikk komme til orde- slik tradisjonen er på disse møtene, men det kan ikke legges skjul på at mye basalmedisinsk forskning var tungt stoff. Spørsmålet er om man skal prøve å ha flere parallelle sesjoner, slik at man kan dekke forskjellige behov bedre. I alt var det 960 personer registrert og fra Norge var foreningen representert ved lederen, Geir Viksund og Tonny Rokstad.
 

Litt mer om hva som har skjedd de siste 10 år i Huntingtonforskningen
ENROLL-HD-studien har undersøkt de personene som inngår i studien etter et standardisert opplegg med blod- og urinprøver, og etablert cellelinjer og DNA fra hver enkeltperson. Disse prøvene lagres i en sentral biobank under streng kontroll i Milano, og er tilgjengelige for forskere etter godkjenning av styret i anonymisert tilstand. Man kan ikke spore dette tilbake til enkeltpersoner annet etter et strengt kontrollsystem. Eksempel på slik sporing har man ved kontroll av det såkalte CAG-tallet- tallet som viser om man har arvet Huntingtongenet eller ikke. Feildiagnoser forekommer, heldigvis sjelden, og begge veier: Personer som ikke vil få klinisk sykdom har blitt fortalt at de vil bli syke, og omvendt personer som har fått «godt resultat» ved gentest, viser seg å ha økt antall repetisjoner i Huntington-genet og vil bli eller allerede viser tegn på sykdom. I slike tilfelle varsles studiestedet og ved hjelp av en forsvarlig nedlåst kodeliste kan man finne frem og varsle personen det gjelder. Slike feildiagnoser har selvfølgelig betydelige konsekvenser for personen det gjelder, men også for familien, men har hittil heldigvis ikke forekommet i Norge, men er f.eks. kjent fra Sverige.
Det foreligger svære datamengder på sykdommens naturlige utvikling gjennom årene, start- og diagnosealder, symptomer ved diagnose og frekvensen av f.eks. sykehusinnleggelser for psykiatrisk
sykdom, selvmord og selvmordsforsøk. Det er rekruttert en rekke pasienter som har vært fulgt i en rekke kliniske forsøk gjennom studien for å finne bedre behandling.
Det er åpenbart at den forskningsaktiviteten som foregår gir erfaringer som gir bedre omsorg for pasienter og pårørende ved at de systematisk blir spurt om sine inntrykk og dermed får anledning til å fortelle om sin situasjon, noe som er nødvendig da pasientene ofte ikke er nyanserte i sin fremstilling av sin tilstand og hva den betyr for familien.
Mye forskning er nå automatisert, sensorer eller «smarte ur» kan måle søvn, ufrivillige bevegelser gjennom døgnet og hvor aktiv eller pasienten er. Prøver av blod- og ryggmargsvæske kan undersøkes med såkalte biomarkører som f.eks. mengde av Huntingtonprotein- Huntingtin- som er økt hos pasienter, og et nedbrytningsprodukt- Nfl- Neurofilament light- som er tegn på cellesvinn/degenerasjon av celler i sentralnervesystemet. Jakten på slike markører forteller oss kanskje andre ting enn det vis ser eller kan måle ved å snakke med pasienten eller å undersøke han eller henne
 

”Genetic modifiers”
Omtrent to tredjedeler av variasjonen av startalder/diagnosealder kan tilskrives hvilket CAG-tall man har arvet fra den av foreldrene som hadde genet. Det antallet er som regel det samme gjennom generasjonene, men kan øke, særlig fra far til avkom, uavhengig av kjønn på barna.
Det såkalte CAG-tallet er antall repetisjoner i genet for Huntingtinprotein. De som har 40 eller over slike repetisjoner vil få sykdommen, «har arvet genet for sykdommen» dersom de lever lenge nok. Et nokså gjennomsnittlig tall blant pasienter, uansett hvor de bor i verden er 43, og ser man på startalder vil det være stor variasjon blant alle som har 43 repetisjoner. Man har forsøkt å finne ut faktorer som forklarer denne variasjonen og finner noen gener som brukes til reparasjoner av DNA, og noen andre genetiske faktorer på kromosom 6. Dersom man kan påvirke disse genene kunne det tenkes å være angrepspunkter for medikamenter. Det viser seg at lokalt i hjernen, særlig i de områdene som først viser celledød ved Huntington, skjer det en økning i CAG-tallet utover det tallet man finner i blod, og i andre kroppsceller, der tallet som regel holder seg stabilt. Kunne man hindre den lokale økningen, kunne man kanskje utsette celledøden og dermed sykdomsstart.
Denne lokale økningen av CAG-tallet skjer raskere med økt CAG- tall og med alder, men det er også individuelle forskjeller som fortsatt er uforklart. Man kunne tenke at f.eks diett eller livsstil kunne forandre denne hastigheten. Norske og internasjonale forsøk har jo vist at fysisk aktivitet kan hemme hastigheten sykdommen utvikler seg med, men hittil er det ikke vist at noen endring av diett kan hemme eller forverre sykdommen. En større undersøkelse ledet fra Cardiff skal sjekke dette nærmere.
 

Psykiske symptomer
Man kan diskutere om Huntington er en psykiatrisk eller nevrologisk sykdom. De ufrivillige bevegelsene er kanskje mest merkbare for omgivelsene, men for pasienter og pårørende er vel de psykiske forandringene mest plagsomme. Åsa Pettersén fra Lund hadde svenske data om hyppigheten av forskjellige diagnoser og medikamentbruk basert på forskjellige svenske registre i forhold til hyppigheten i befolkningen ellers. Depresjon var vanligere: f.eks. var vel 11% innlagt en eller annen gang med depresjon som hoveddiagnose mot 3% i befolkningen, vel 1/3 sto på antidepressive medikamenter, hyppigheten av psykose var økt omkring 15 ganger og det var høy frekvens av tvangs-handlinger og -trekk, langt høyere hyppighet av angst og irritabilitet som symptomer og diagnoser enn i normalbefolkningen ved tilsvarende alder, og hyppigheten øker nok med sykdommens utvikling.
Det er viktig å redusere stress og planlagt økning av aktivitet samt sikre søvnen, som blir dårligere og med tendens til forskyving av døgnrytmen. Selvmord og selvmordsforsøk er også økt og mange flere får en diagnose av bipolar sykdom og schizofreni enn i normalbefolkningen basert på standard diagnosekriterier, men diagnosesetting er erfaringsmessig vanskelig hos denne pasientgruppen. Noen har også psykiatrisk sykdom mange år før nevrologiske tegn på sykdommen, og spørsmål om årsakssammenheng er uavklart. Plagsomt, kanskje særlig for pårørende, er nedsatt evne til å gjenkjennes følelsesuttrykk hos andre. Noe som ofte fører til problemer og konflikter.
 

Medikamentell utprøving.
Mye foregår i musemodeller og cellekulturer og det er mye som er lovende, men veien fra hva som virker i de forskjellige musemodellene og cellelinjene, lar seg ikke alltid gjenfinne hos mennesker. Graden av suksess i all medikamentforskning er lav, fra god ide til ferdig medikament forsvinner de aller fleste stoffene, enten pga manglende effekt, eller bivirkninger. Slik har det også vært i Huntingtonforskningen gjennom mange år, og det tar i gjennomsnitt vel 10 år fra man starter til man kan kjøpe medikamentet på apoteket. Men for mange medikamenter er man et godt stykke ut i denne løypa.
 

Litt om de mest lovende kandidatene:
Tominersen- som er et Ionis/Genentec- produkt kjøpt av den sveitsisk/amerikanske legemiddelgiganten Roche, var som mange vil huske et såkalt ASO-antisense-oligonukleotid- (virker på å forstyrre produksjonen av protein fra DNA) og virker her ved å hindre produksjonen av Huntingtin- både ved å hindre produksjonen av det normale og det forandrete genet som produserer for langt Huntingtin. Etter mye forskning vet vi mye om at Huntingtin er et slags skjelettprotein i cellen, viktig i fosterlivet, men ikke så viktig senere. Et stort forsøk med kontrollgruppe ble avbrutt tidlig i 2021 fordi de pasientene som fikk den antatt beste behandlingen- altså senket Huntingtinet mest, fikk en forverring i sin kliniske tilstand, samtidig med at Nevrofilament light økte i spinalvæsken og forskjellige mål på hjernesvinn tydet på at behandlingen heller forverret enn hindret sykdomsutviklingen. Pasientene som deltok i forsøket, har vært nøyaktig fulgt opp og man vet ikke om forverringen er varig eller forbigående. Imidlertid var det en gruppe med pasienter som fikk en svakere behandling- sjeldnere injeksjoner av stoffet/lavere dose i ryggmargskanalen- og de ble ikke dårligere enn kontrollgruppen, og forverringen ifht. de ubehandlete normalisertes også av andre mål.
En ny runde med tilsvarende og en annen dosering vil bli igangsatt tidlig i 2023 og med flere pasienter i tidlig fase. Dette vil bety at man må vente i flere år før man vet resultatet av dette forsøket, men siden firmaet satser så mye, til tross for skuffende resultater i første omgang taler for at alt det arbeidet som er nedlagt fortsatt kan gi resultater.
Et annet firma i USA som heter WAWE har prøvd seg med samme prinsipp, antisense-nukleotider mot spesifikt det sykdomsgivende genet hos utvalgte grupper i 2 tidligere mislykkede forsøk (WAVE 1 og 2), de viste ingen bedring ifht. kontrollgruppen, og er i gang med et tredje forsøk hos et begrenset antall pasienter, som ikke er avsluttet. Preparatene ga imidlertid lite bivirkninger, men nådde ikke oppsatte mål for behandling.
 

Bramaplan
Et annet medikament virker også ved å nedsette produksjonen av så vel normalt som sykdomsgivende Huntingtin, det har vært i bruk en stund hos barn med en sjelden fremadskridende muskelsykdom, spinal muskelatrofi slik at preparatet skulle være noe kjent. Forsøket ble imidlertid avbrutt pga bivirkninger, en form for nervedegenerasjon som kalles polynevritt, som ikke har vært sett hos barna hittil. Dette er et stoff som kan tas som tabletter og derfor er enkelt å gi pasientene. Men man vet altså ikke om det virket eller ikke.
 

PTC 518
Tidlige forsøk hos mus og på celler fra Huntingtonpasienter har vist at medikamentet er lovende. Dette er også et såkalt «lite molekyl» som kan tas gjennom munnen og som nedsetter produksjonen av Huntingtin i cellene. Forsøk skal igangsettes hos friske frivillige for å se om det tåles, men det er alt for tidlig å si noe om sikkerhet og bruk hos pasienter.
 

Pridopidin
En forsker som noen kanskje husker fra tidligere besøk i Norge og kontakt med foreningen, er Michael Hayden som prøver ut et medikament som kalles Pridopidin- og som vi tidligere prøvde ut i et lite forsøk i Norden, da ble det kalt ACR16. Medikamentet har vært utprøvd i et større medikamentforsøk uten at forsøksmålene ble oppnådd, manglende effekt på de ufrivillige bevegelsene f.eks. I langtidsforsøk ble det imidlertid påvist effekt først etter ett år på et mål som kalles TFC. Hos pasientene på medikamentet ble de bedre enn i kontrollgruppen av de som hadde fått «narretabletter» på ett poeng. Skalaen går fra normalverdi på 13 og hos pasienter faller det grovt sett et poeng for hvert år i tidligere faser av sykdommen. Den måler viktige ting i dagliglivet som selvhjulpenhet, evne til å klare økonomi osv. Effekten er ikke helbredende, men muligens forsinkende på sykdomsutviklingen og medikamentet har lite bivirkninger og er greit å ta som en tablett morgen og kveld.
Ingen av medikamentene er eller vil bli tilgjengelige i Norge på flere år i beste fall, og vi deltar heller ikke av utprøving av medikamentene.
 

Dyp hjernestimulering
Ved Parkinsons sykdom har mange pasienter nytte av å få implanterte elektroder i hjernestammen, noe som muliggjør bedre kontroll på stivhet og ufrivillige bevegelser.
Dette har delvis vært utprøvd ved Huntington tidligere, men nå kontrollert i en serie fra Tyskland og Frankrike på 50 pasienter, uten at resultatene anses som så lovende at man skal gå videre med dette.
 

Stamceller og genterapi
Et annet lovende felt er stamceller. Betydelige fremskritt er gjort mht. stamcellefremstilling. Man kan f.eks. ta celler fra huden og dyrke disse og så manipulere disse med kjemikalier til å bli primitive nerveceller. Mange tenker seg å kunne sette disse inn i hjernen til erstatning for celler som er døde, for eksempel, i de cellekjernene der cellesvinnet er mest uttalt. Det har vært gjort forsøk på slik celletransplantasjon med fosterceller ved så vel Huntington som Parkinsons sykdom, men uten veldig god klinisk effekt og det er en rekke etiske problemer forbundet med fostercelle transplantasjon.
Forsøkene med slike stamceller er ennå på tidlig stadium hos så vel Parkinson, som Huntington som en rekke andre nevrodegenerative sykdommer, men følges spent.
Et annet USA-basert firma har forsøkt med genterapi, med injeksjoner av Normalt Huntington gen i hjernestammen hos en serie med pasienter uten at dette hjalp i fht. kontrollgruppen. Det gode ved forsøket var at genproduktet spredde seg også til andre deler av sentralnervesystemet, bl.a. hjernebarken som også er sykdomsangrepet. Dette krevet stor nevrokirurgisk ekspertise og burde antg. Innsettes tidlig i forløpet av sykdommen og ville antg. dessuten blitt for kostbart til «standardbehandling»
Fremskritt i genterapi er generelt store, men f.eks. CRISPR- behandling der man setter inn et enzymsystem i cellene som skulle klippe ut det sykdomsgivende genet og sette inn et normalt Huntington gen pågår i dyremodeller, men er ikke ennå modent for å brukes hos mennesker pga ukjente langtidsvirkninger.
 

Moralen er vel at det er flere forsiktige steg som må tas for å finne Kuren for Huntington, men man er definitivt kommet lengre i hvorledes disse stegene kan tas forsvarlig og hvorledes man skal måle effekter av eventuelle medikamenter også på tidlig sykdom.

Partnerskap og Seksualitet
En ny sesjon ved disse møtene var viet forandringer mellom partnere/ektefeller som følge av sykdommen. Siden kommunikasjon mellom personer med Huntington forandrer seg som følge av sykdommen får dette også følger for samlivet på en rekkefelter. Vi har alle behov for å bli lyttet til, for å presentere behov ønsker og skuffelser, få medfølelse, kjærtegn og omsorg og tid for «bare oss».
Dette går langt utover det rent seksuelle som samleie; trangen til samleie kan både øke og avta, og iblant anta urimelige former begge veier.
Symptomer på depresjon, angst og irritabilitet kan også utspille seg på dette feltet, særlig dersom dette ikke snakkes om, og det er erfaringsmessig vanskelig å ta opp slike ting. Ofte må legen spørre partnerne separat og direkte for at dette skal komme frem, og ofte er det bare en av partnerne som erkjenner at dette er et problem.
Med sykdomsutviklingen skjer det en forskyvning slik at en av ektefellene går over i en omsorgsrolle mer en enn partner, noe som forskyver likevekten også på det intime område.
George Huntington beskrev hyperseksualitet i sin beskrivelse i 1871, men avtagende lyst og hos menn impotens er vanligere, men generelt er seksuelle problemer meget vanlige så vel hos menn og kvinner, også i tidlige stadier av sykdommen. Årsaken til dette kan til dels være medikamenter pasientene bruker, men mest sannsynlig sykdommen i seg selv.
Seksuelle avvik, som pedofili, er neppe hyppigere, men ukritisk atferd også på dette feltet, kan forekomme.
Noe av dette er det lite å gjøre med, men mye av situasjonene kan avklares ved samtale med legen eller andre rådgivere.
 

Sluttord: Til tross for noen tilbakeslag i løpet av de siste par årene mht. håpet om kurativ medikamentell behandling var det som Astri Arnesen sa i sin hilsen ved åpningen: «Vi reiser oss igjen og igjen i vårt håp om å finne en endelig behandling for sykdommen».
Det pågår en betydelig mengde forskning ikke bare for å finne kuren, men også for å bedre hverdagen for pasienter og pårørende